Na spotkaniach sponsorowanych przez MDA (z ang. Muscular Dystrophy Association – Stowarzyszenie Dystrofii Mięśniowych) zbadano  postępy w pięciu kluczowych strategiach terapeutycznych w ramach rozwoju badań nad chorobami nerwowo-mięśniowymi.

01

Nowoczesne strategie w leczeniu chorób nerwowo- mięśniowych były przedmiotem 3-dniowej konferencji. W przerwie uczestnicy konferencji pozowali do zdjęć w związku z nową kampanią MDA „Make a muscle, make a difference” połączoną ze zbiórką pieniędzy.

 

Wyodrębione tematy:

  • Około 300 badaczy, lekarzy, przedstawicieli przemysłu farmakologicznego i biotechnologii oraz studentów specjalizujących się w chorobach nerwowo-mięśniowych spotkało się w Las Vegas w dniach 13-16 marca 2011r, na konferencji poświęconej obecnie wiodącym strategiom terapeutycznym.

  • Przedstawiona została strategia z użyciem oligonukleotydów do blokowania instrukcji genetycznych, komórki macierzyste do badań lub leczenia chorób, białka i geny jako czynniki terapeutyczne.

  • Strategie te są związane z wieloma chorobami nerwowo-mięśniowymi w programie MDA, m.in. ALS (stwardnienie zanikowe boczne), dystrofia Beckera, miopatia z ośrodkowo ułożonymi jądrami/miopatia miotubularna, choroba Charcota Mariego Tootha, wrodzona dystrofia mięśniowa, choroba Dejerine-Sottasa, dystalna dystrofia mięśniowa (dystrofia Miyoshiego), dystrofia Duchenne’a, dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa, ataksja Friedriecha, dystrofie obręczowo-kończynowe, dystrofia miotoniczna i rdzeniowy zanik mięśni.

  • To spotkanie to część nowej ogólnokrajowej serii konferencji, które powinny pomóc rozwijać te terapie od „szkiełka” w laboratorium aż po wejście na  rynek.

Przenoszenie strategii terapeutycznych z laboratorium na próby kliniczne i ostatecznie na rynek jako terapia/lekarstwo było tematem ogólnokrajowej konferencji naukowej, która odbyła się w dniach 13-16 marca 2011r. w Las Vegas.

Około 300 osób uczestniczyło w pierwszej z serii zaplanowanych przez MDA konferencji skupiających się na nowych badaniach i obecnej opiece medycznej. Większość prelegentów  i wielu uczestników konferencji to obecni lub byli badacze-stypendyści MDA lub lekarze z klinik wspieranych przez MDA.

Konferencja miała na celu zbadanie kilka wiodących strategii terapeutycznych, z których większość ma zastosowanie w wielu chorobach nerwowo-mięśniowych w programie MDA. Połączyło to starszych badaczy i lekarzy, reprezentantów koncernów farmaceutycznych i biotechnologii oraz studentów dopiero zaczynających swoje kariery naukowe i kliniczne w chorobach nerwowo-mięśniowych. Wymiana informacji z różnych perspektyw będzie korzystna w przyszłości, w rozwoju tych strategii i przesuwaniu ich w kierunku badań klinicznych.

„Spotkanie to było pierwszym tego rodzaju – w całości poświęcone rozwojowi strategii terapeutycznych w chorobach nerwowo-mięśniowych” – powiedział wice prezes MDA ds. badań, Sanjay Bidichandani.

Przedstawiono strategie z użyciem: oligonukleotydów do blokowania instrukcji genetycznych, komórek macierzystych do badań lub leczenia chorób, drobnych cząsteczek oraz białka i geny jako czynniki terapeutyczne. Poniżej prezentujemy kilka informacji ze spotkania.

Steve Wilton od wielu lat w ramach grantów MDA  na badania na
Uniwersytecie w Australii prowadzi  badania nad zastosowaniem
antysensownych oligonukleotydów w celu przywrócenia produkcji
dystrofiny w dystrofii mięśniowej Duchenne’a. Wygłosił w trakcie konferencji
przemówienie dotyczące oligonukleotydów

 

ANTYSENSOWNE OLIGONUKLEOTYDY

Antysensowne oligonukleotydy są krótkimi niciami związków chemicznych zwanymi nukleotydami, które mogą być używane do wypełniania określonych instrukcji  genetycznych i zmieniać sposób interpretacji tych wskazówek przez komórki.

W chorobach dziedziczonych dominująco takich jak dystrofia miotoniczna I i II typu (MMD1/MMD2 lub DM1/DM2), dystrofia twarzowo-łopatkowo-ramieniowa (FSHD) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS) istnieją strategie rozwoju, które mogą blokować lub niszczyć toksyczne instrukcje genetyczne.

W FSHD instrukcje toksycznego białka DUX4 mogą być potencjalnie blokowane przez oligonukleotydy. W MMD1 celem jest zablokowanie lub zniszczenie instrukcji  genetycznych dla białka DMPK. Eksperymenty laboratoryjne w tych chorobach wyglądają obiecująco. W MMD2 celem będzie niedopuszczenie do realizacji instrukcji genetycznych dla białka ZNF9.  Próby te jeszcze się nie rozpoczęły.

W ALS celem oligonukleotydów jest zablokowanie instrukcji genetycznych dla toksycznego białka SOD1.  Próby kliniczne na pacjentach w celu sprawdzenia tej tezy już się rozpoczęły.

U pacjentów z dystrofią Duchenne'a (DMD) oligonukleotydy mogą zostać użyte do maskowania niektórych fragmentów instrukcji genetycznych  dla genu dystrofiny tak, aby wyprodukować działające białko dystrofiny. Ta strategia znana także jako „exon skipping’ – („pomijanie eksonu” – komórka jest w stanie pominąć niektóre regiony [eksony] instrukcji  genetycznych dla genu dystrofiny) - jest obecnie testowana u chłopców z DMD. Testy na zwierzętach wypadły bardzo obiecująco.

W rdzeniowym zaniku mięśni (SMA), chorobie dziedziczonej recesywnie, celem jest zmiana sposobu czytania instrukcji genetycznych przez komórkę dla białka SMN w taki sposób, aby produkować działające białko SMN. Eksperymenty już trwają i mają na celu włączenie części genu SMN  zwanego eksonem  7. W tym przypadku oligonukleotydy będą użyte, aby włączyć ekson, inaczej niż w „ekson skipping” czyli pomijaniu eksonu.

03

Alekssandra Belayew uzyskała od MDA wsparcie
na badania prowadzone na Uniwersytecie w Mons w Belgii
nad dystrofią twarzowo-łopatkowo-ramieniową.
Podczas konferencji zaprezentowała wyniki ostatnich prac na temat
stosowania strategii antysenswonych w FSHD.

 

KOMÓRKI MACIERZYSTE

Komórki macierzyste są albo prekursorem specyficznego typu komórki (takiego, jak komórki mięśni lub nerwów), albo są komórkami, które mają zdolność rozwinięcia się w każdy inny typ komórki. Badając komórki macierzyste poszerzamy naszą wiedzę na temat tego, w jaki sposób tkanki nerwów i mięśni rozwijają się normalnie, a w jaki powodując choroby nerwowo-mięśniowe. Niektóre typy komórek macierzystych są przekształcane w komórki używane w transplantologii.

W FSHD komórki pacjenta przeprogramowane w komórki macierzyste (tzw. pluripotentne komórki macierzyste) są używane do badań, które mają pokazać jak rozwija się choroba i do testowania potencjalnych terapii.

W ALS w toku są próby kliniczne z użyciem komórek nerwowych embrionalnych komórek rdzenia kręgowego. Komórki te są wstrzykiwane bezpośrednio do rdzenia kręgowego pacjentów.

W innych próbach klinicznych bezpieczna i możliwa do wykonania wydaje się być transplantacja „mezenchymalnych” komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego.

Innym podejściem do leczenia ALS może być naprawa naczyń krwionośnych w strukturach znanych jako „bariera krew-mózg” i „bariera krew-rdzeń kręgowy”, które w ALS są zniszczone i nieprawidłowo przepuszczające. Być może uda się „nakłonić” komórki macierzyste do naprawienia tych barier, a tym samym do ochrony komórek nerwowych.

W DMD pod uwagę brane są różne typy komórek macierzystych w celu zastąpienia lub naprawienia uszkodzonych włókien mięśniowych. Próby kliniczne trwające we Włoszech mają na celu wykazanie bezpieczeństwa i możliwych korzyści komórek macierzystych znanych jako „mezoangioblastyczne”, które związane są z naczyniami krwionośnymi, ale mogą się przekształcić w tkankę mięśniową.

 

MAŁE CZĄSTECZKI (MOLEKUŁY)

Wiele leków jest „małymi cząsteczkami”, które są znacznie mniejsze niż białka i wiele razy mniejsze od komórek. Zazwyczaj łatwiej je dostarczyć do tkanek niż białka czy komórki,  jest też mniejsze prawdopodobieństwo wywołania niechcianych skutków ubocznych ze strony układu immunologicznego.

Mała cząsteczka znana jako inhibitor deacetylazy histonowej (HDAC) jest rozwijana jako potencjalny lek dla osób cierpiących na Ataksję Friedriecha (FA). Inhibitor HDAC staje się celem dla instrukcji genetycznych dla białka frataksyny, nakłaniając komórki do wytworzenia funkcjonalnej cząsteczki tego białka pomimo obecności mutacji w genie frataksyny. Niedobór białka fataksyny jest przyczyną Ataksji Friedriecha.

Również w FA badane są małe cząsteczki znane jako antyoksydanty (przeciwutleniacze), które mogą przeciwdziałać typowi uszkodzenia komórki znanego jako napór oksydacyjny.

W SMA małe cząsteczki (molekuły) będące w fazie rozwoju mają na celu zmianę sposobu interpretacji instrukcji genetycznych dla SMA tak, aby nakłonić komórki do produkcji potrzebnych białek.

W DMD i BMD mała cząsteczka znana jako sildenafil (na rynku występuje jako Viagra) badany jako potencjalny lek mający na celu poprawę funkcji mięśni szkieletowych i mięśni serca. Badana jest też inna, podobna cząsteczka - tadalafil. Leki te wydają się zwiększać przepływ krwi do mięśni. Mogą również być korzystne w przypadku problemów kardiologicznych w DMD i BMD. Próby kliniczne w tych chorobach są w toku.

Kolejną strategią w leczeniu DMD i być może też BMD są małe cząsteczki, które zwalczają zapalenia. Kortykosteroidy takie jak prednizon i deflazacort stosowane w DMD, przyjmowane przez długi czas w stosunkowo dużych dawkach, mają szkodliwe skutki uboczne, takie jak przybieranie na wadze czy utrata masy kostnej. Trwają próby mające na celu wyprodukowanie leków przeciwzapalnych, które nie będą miały skutków ubocznych kortykosteroidów. Związek chemiczny o nazwie VBP-15 prawdopodobnie zostanie wdrożony do prób klinicznych.

W ALS nową i obiecującą eksperymentalną strategią terapeutyczną jest użycie małych cząsteczek do ochrony neuronów. Jedną z takich propozycji są małe cząsteczki, które powodują namnożenie się komórek glejowych, zapewniających  wsparcie metaboliczne komórkom nerwowym.

Również obiecująco wygląda celowanie w szlak chemiczny zwany jako szlak MCT1; ma na celu ochronę neuronów  ruchowych, komórek nerwowych, które w tej chorobie zanikają.

Kolejną strategia w ALS jest celowanie w szlak śmierci neuronów ruchowych. Mała molekuła znana jako necrostatyna 1 wydaje się być skutecznym inhibitorem szlaku śmierci komórkowej BNIP3; jest badana pod kątem terapii w ALS. Podobna strategia jest badana w SMA.

miopatii z ośrodkowo ułożonymi jądrami (CNM) łącznie z miopatią miotubularną (MTM) jest defekt/ błąd w połączeniu nerwowomięśniowym, w miejscu, w którym włókna nerwowe i mięśniowe spotykają się i gdzie włókno nerwowe wysyła sygnał aktywujący do mięśni przez acetycholinę. Niektóre osoby z CNM zareagowały na pyridostigminę (handlowa nazwa Mestinon), która od wielu lat jest używana do leczenia wad transmisji nerwowo-mięśniowej takich jak miastenia. Nie jest to lek, który leczy, jednak może poprawiać jakość życia u niektórych pacjentów dotkniętych CNM i MTM.

 

TERAPIA BIAŁKOWA

Geny są instrukcjami, które komórki używają do produkcji białek, i które potem wykonują większość funkcji komórkowych. Białka mają olbrzymi potencjał w leczeniu chorób nerwowo-mięśniowych takich, jak wyrównanie strat dla białek nieobecnych lub zakłócają białka, które stają się toksyczne. Ich rozwój jako terapii ogólnie stanowi większe wyzwanie niż rozwój małych cząsteczek, ale i na tym polu są sukcesy.

Dobrym przykładem jest  rozwój i zatwierdzenie przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (oraz agencje regulujące w innych krajach) terapii opartej na białkach – Myozyme i Lumizyme  w leczeniu choroby Pompego. Nieobecne lub brakujące białka są zastępowane przez Myozyme i Lumizyme.

W DMD i potencjalnie innych chorobach mięśniowych, zablokowanie naturalnie występującego białka miostatyny, które ogranicza wzrost i regenerację mięśni, jest bardzo obiecującą strategią. Eksperymentalny lek ACE-031 jest obecnie testowany na chłopcach  z DMD.

Również w DMD białko biglycan (biglikan) wykazuje dobroczynne białko urotropinę do błon mięśniowo-włóknistych w eksperymentach na modelach zwierzęcych. Może to być potencjalna terapia w tych chorobach.

Również w ALS białko biglycan (biglikan) wykazuje korzyści z utrofiną dla włókien mięśniowych w eksperymentach na modelach zwierzęcych. Także tutaj może to być potencjalna terapia.

W jednej z form wrodzonej dystrofii mięśniowej, której przyczyną jest utrata białka laminina alfa 2, podawanie białka zwanego laminina 111 wykazuje korzyści w modelach zwierzęcych.

Białko zwane neutrin 1 wydaje się ochraniać włókna nerwowe w eksperymentach laboratoryjnych i ma potencjał do rozwoju terapii w chorobie Charcota-Mariego-Tootha (CMT) i Dejerine Sottas.

04

Charles Thornton (po prawej) otrzymał wsparcie MDA na
badania kilku chorób nerwowo-mięśniowych na Uniwersytecie
Rochester (NY). Thornton Robert Mattaliano (po lewej)
wiceprezes grupy Genzyme ds.  badań i rozwoju białek

 

TERAPIA GENOWA

Termin terapia genowa lub inaczej transfer genu odnosi się do dostarczania genów jako środków terapeutycznych. Ponieważ geny są jak instrukcje dla białek, mogą prowadzić do produkcji białek, które są pośrednią lub bezpośrednią terapią w chorobach nerwowo-mięśniowych.

Przed terapią genową stoi wiele technicznych wyzwań, takich jak wysoko ustawiona poprzeczka przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Jednak transfer genów może dawać długotrwałe korzyści porównywalne do terapii proteinowej (białkowej) lub innych terapii, ponieważ komórki prawdopodobnie mogłyby kontynuować produkcję białka tych genów przez jakiś czas.

Głównym wyzwaniem dla terapii genowej jest dostarczenie genów we właściwe miejsce i jednoczesne ominięcie miejsc/tkanek , które nie są celem dla dostarczanych genów. Uniknięcie skutków niepożądanych ze strony układu immunologicznego w  postaci reakcji na białka produkowane przez nowe geny czy „środki transportu”, w których dostarczane są nowe geny. Ponieważ większość  „środków transportu” dostarczających geny to wirusy, układ immunologiczny może zareagować atakiem na nie/odrzuceniem ich.

Terapia genowa w DMD jest rozwijana od kilku lat. Najnowsze próby kliniczne [domięśniowe zastrzyki zminiaturyzowanego genu dystrofiny zawarte w adenowirusie (AAV)] ujawniły niespodziewane skutki niepożądane ze strony układu immunologicznego, które nie są do końca zrozumiałe i są w tej chwili badane. Terapia ta wydaje się bezpieczna,  przynajmniej w przypadku użycia małych dawek, ale odpowiedź układu immunologicznego wydaje się zakłócać długotrwałą produkcję białka dystrofiny.

W psich modelach DMD leki immunosupresyjne pozwalają na długoterminową  produkcję dystrofiny w mięśniach szkieletowych po transferze genu, co oznacza, że leki takie mogą okazać się konieczne po przeniesieniu genu dystrofiny do organizmu ludzkiego.

Inny rodzaj terapii genowej brany pod uwagę w DMD obejmuje transfer genów dla białka claudin 5 w leczeniu serca w tych chorobach. Podejście takie ma wykazać korzyści w leczeniu kardiomiopatii w modelach zwierzęcych z ciężką postacią DMD.

Blokowanie białka miostatyny przez białko folistatyny jest strategią, która ma potencjał w leczeniu DMD i prawdopodobnie wielu innych chorób nerwowo-mięśniowych. Myszy z DMD, które otrzymały geny z białkiem folistatyny wykazały ogólny wzrost masy ciała i wzrost masy poszczególnych mięśni. Małpy, które otrzymały folistatynę miały silniejsze i większe mięśnie.

Na myszach z FSHD naukowcy badają możliwość użycia DNA, które koduje oligonukleotydy blokujące toksyczne białka. Strategia ta może prowadzić do długoterminowej produkcji  czynników blokujących białka.

Rozwija się również terapia genowa w dystrofii obręczowo-kończynowej typu 2B (LGMD2B) i dystrofii dystalnej (miopatia Miyoshiego), w których występuje niedobór białka dysferliny. Rezultaty na myszach z niedoborem dysferliny są zachęcające.

Dostarczanie genów do centralnego systemu nerwowego jest skomplikowane przez barierę krew- mózg i krew- rdzeń kręgowy. Nowy „środek transportu”, który będzie mógł dostarczyć geny to oparty o powłokę wirusa towarzyszącego adenowirusom (adeno-associated virus, AAV9), który był zdolny do pokonania tych barier w laboratoryjnych modelach SMA.

Myszy z niedoborem białka SMN ,chorujące na chorobę przypominającą SMA, wykazują duże korzyści po podaniu im białka SMN za pomocą  AAV9.

Strategia ta jest brana pod uwagę w próbach klinicznych u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni. Minusem jednak jest to że, aby osiągnąć maksymalne korzyści, SMN należy podać na bardzo wczesnym etapie życia.

Dostarczanie genu folistatyny w leczeniu SMA jest również rozważane. SMA jest chorobą neuronów ruchowych i tak, jak w ALS, prowadzi do osłabienia i zaniku mięśni, ponieważ mięśnie tracą sygnały aktywujące z systemu nerwowego. W mysich modelach z SMA po podaniu genu folistatyny rozmiar mięśni i ich siła wzrosła.

 


 

Artykuł przetłumaczony za zgodą Stowarzyszenia Dystrofii Mięśniowych w USA (MDA, www.mda.org)

Źródło: http://quest.mda.org/news/mda-conference-brings-together-researchers-clinicians-industry

Konsultacja medyczna:

dr Aleksandra Gintowt, Gdański Uniwersytet Medyczny

Tłumaczenie  z języka angielskiego: Katarzyna Stefańczyk

 

Opracowanie polskie (2011):

Fundacja Parent Project Muscular Dystrophy - www.parentproject.org.pl

 

pomagaja

rejestr_DMD

wzorce

btn_facebook

Stosujemy się do standardu HONcode dla wiarygodnej informacji zdrowotnej Stosujemy się do standardu HONcode dla wiarygodnej informacji zdrowotnej:
sprawdź tutaj.

ankieta