Wyniki badań zaprezentowane na kongresie World Muscle Society mogą mieć przełomowe znaczenie w leczeniu pacjentów chorych na dystrofie Duchenne’a i Beckera. Wskazują, że Ataluren spowalnia utratę mobilności u części pacjentów – u tych, których choroba spowodowana jest mutacją punktową (tzw. nonsensowną) w genie dystrofiny.
W ciągu 48 tygodni terapii chorzy, którym podawano Ataluren zwiększyli dystans jaki mogą pokonać w czasie próby zwanej sześciominutowym marszem średnio o 29,7 m w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo. Badania wskazują na ogólnie dobrą tolerancję organizmu na lek. Te wyniki będą stanowić podstawę do dopuszczenia preparatu do obrotu przez organy stanowiące.
South Plainfield w stanie New Jersey (USA), 15 październik 2010 – PTC Therapeutics, Inc. ogłosiło dzisiaj końcowe wyniki Fazy 2b, w której badano skuteczność nowego leku – Atalurenu. Dane wskazują, że preparat spowalnia utratę mobilności u części pacjentów cierpiących na dystrofię Duchenne’a i Beckera – u tych, u których choroba spowodowana jest mutacją punktową (tzw. nonsensowną) w genie dystrofiny. Wyniki zostały ogłoszone podczas Międzynarodowego Kongresu World Muscle Society w Kumamoto, Japonia, i stanowić będą podstawę do dopuszczenia leku do obrotu przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (US Food and Drug Administration, w skrócie FDA) oraz odpowiednie organy stanowiące w Europie w ostatnim kwartale 2010.
– Od momentu zakończenia badań prowadzonych w ramach Fazy 2b zespół ekspertów i naukowców pracuje i gruntownie analizuje otrzymane przez nas wyniki. Cieszymy się, mogąc ogłosić, że wyniki tych analiz sugerują iż Ataluren może w przyszłości okazać się lekiem przynoszącym pewne korzyści kliniczne w leczeniu części pacjentów chorych na dystrofie mięśniowe (tj. w grupie chorych ze stwierdzoną mutacją nonsensowną w genie dystrofiny, którzy stanowią ok 10-15% chorych na dystrofie Duchenne’a lub Beckera przp. tłumacza)– powiedział dr Stuart Peltz, prezes i dyrektor generalny PTC Therapeutics. – Zapoczątkowaliśmy rozmowy z organami stanowiącymi w celu uwieńczenia naszych wysiłków i udostępniania leku pacjentom.
Podstawowym przedmiotem badania podczas Fazy 2b projektu badawczego oceniającego skuteczność Atalurenu była ocena dystansu jaki mogą pokonać pacjenci w ciągu sześciu minut (zwaną próbą sześciominutowego marszu – 6MWD, z ang. 6-minute walk distance). Ocenie takiej pacjenci poddawani byli w określonych odstępach czasowych na przestrzeni 48 tygodni. Wyniki wskazują, że pacjenci, którym podawano Ataluren (w dawce 10-, 10-, 20-mg/kg) zwiększyli dystans jaki mogą pokonać w ciągu sześciu minut średnio o 27,9 m (około 97 stóp) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo. Ten wynik zgadza się z przyjętymi hipotezami zakładającymi średnie zwiększenie dystansu o 30 m w ciągu 6 minut oraz średnią zmianą dystansu w czasie 6MWD obserwowalną w rejestrowanych badaniach nad substancjami zatwierdzonymi do leczenia innych schorzeń. Te analizy statystyczne wymagały korekty post hoc, w rezultacie której otrzymano graniczny poziom istotności statystycznej p=0,058. Równocześnie wyniki testu 6MWD wskazały brak efektu leku przyjmowanego w wysokiej dawce (20-, 20-, 40-mg/kg) w odniesieniu do grupy kontrolnej przyjmujacej placebo. Poprawa mobilności przy niskich dawkach Atalurenu w porównaniu do placebo i wysokich dawek jest spójna z późniejszymi klinicznymi analizami nie-klinicznymi, wskazującymi na krzywą reakcji na dawkę w kształcie dzwonowatym jako prawidłowy wykres stosunku wielkości dawek sprzyjających represji nieuleczalnych chorób.
Analiza czasu w jakim nastąpiło 10% trwałe zmniejszenie dystansu możliwego do pokonania w próbie 6MWD wskazała, że u pacjentów leczonych Atalurenem choroba postępowała w statystycznie istotnym mniejszym stopniu. W ciągu 48 tygodni terapii stan choroby pogorszył się tylko u 26% pacjentów przyjmujących Ataluren (10-, 10-, 20-mg/kg) w porównaniu do 44% spośród chorych przyjmujących placebo (p=0.039). Analizy wyników w podgrupach ze względu na wiek, przyjmowanie steroidów i stopień niepełnosprawności ruchowej na początku terapii wykazały, że w każdej z tych podgrup zmiany w próbie 6MWD były znacznie większe u pacjentów otrzymujących Ataluren (10-, 10-, 20-mg/kg) w porównaniu do tych osób, które przyjmowały placebo.
Wyniki otrzymane w ramach testu oceniającego 6MWD wsparte zostały następnie wynikami badań oceniających funkcje mięśni. Stwierdzono tendencje do pozytywnych zmian w mięśniach u pacjentów przyjmujących Ataluren (10-, 10-, 20-mg/kg) w porównaniu do leczonych placebo, jednakże uzyskane wyniki nie osiągnęły poziomu istotności statystycznej. Dodatkowym elementem omawianego badania naukowego była ocena wpływu Atalurenu na stopień ekspresji białka dystrofiny, jednakże – częściowo ze względu na techniczne ograniczenia badań – nie stwierdzono związku pomiędzy wynikami testu 6MWD – miary klinicznej korzyści leczenia – a ekspresją dystrofiny.
Badanie nad bezpieczeństwem substancji wykazały generalnie dobrą tolerancję organizmu na lek; podobne niepożądane działanie zaobserwowano w obu grupach testowych. Żaden pacjent nie przerwał terapii ze względu na szkodliwe działanie uboczne leku. Wykryte nieliczne przypadki poważnego niepożądanego działania substancji nie wykazały związku z terapią.
– Otrzymane wyniki badań po raz pierwszy sugerują, że terapia celowana na leżącą u podłoża choroby przyczynę (tj. mutację punktową w genie), może spowolnić utratę mobilności przez pacjenta – podstawowy kliniczny objaw dystrofinopatii – powiedział dr Richard Finkel, dyrektor Programu Nerwowo – Mięśniowego (the Neuromuscular Program) ze Szpitala Dziecięcego w Filadelfii (Children's Hospital of Philadelphia). – Różnorodność objawów na początku i w czasie przebiegu klinicznego dystrofii typu Duchenne’a i Beckera utrudniają ocenę klinicznych korzyści eksperymentalnej terapii. Mimo to, wyniki leczenia z zastosowaniem Atalurenu dostarczają zachęcających dowodów klinicznych na korzyść pacjentów, u których prognozy nie wróżyły poprawy przy obecnie dostępnych terapiach zmniejszających postęp choroby.
O Fazie 2b badań.
Pierwsze rejestrowane badania u pacjentów chorych na dystrofię typu Duchenne i Beckera przeprowadzone zostały metodą randomizowanej (losowej), podwójnie ślepej próby. Pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali placebo. Przedstawiana Faza 2b badania miała na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności Atalurenu w podgrupie pacjentów dotknietych dystrofią mięśniową Duchenne’a lub Beckera – u tych, których choroba spowodowana jest mutacją punktowa (tzw. nonsensowną) w genie dystrofiny. W badaniach wzięło udział 174 chorych płci męskiej w wieku minimum 5 lat w 37 ośrodkach na terenie Ameryki Północnej, Europy, Australii i Izraela. Pacjenci włączeni do badania nie mogli być pacjentami szpitalnych oddziałów stacjonarnych. Podstawowym celem tej fazy badania była ocena zmiany pokonywanego dystansu mierzonego testem 6MWD w przeciągu 48 tygodni. Wyniki kliniczne powszechnie uznawanego testu marszowego jako metody pomiaru mobilności pacjenta wykazały poprawę wytrzymałości i aktywności pacjentów. Innym pomiarem zastosowanym w badaniach była ocena funkcji mięśni, ich siły oraz ekspresji dystrofiny. Monitorowano także czynniki bezpieczeństwa stosowania leku oraz stopien współpracy pacjenta.
Pacjenci zostali losowo podzieleni na trzy grupy ze względu na rodzaj i ilość podawanej substancji:
- Ataluren (10 mg/kg rano, 10 mg/kg w południe, 20 mg/kg wieczorem)
- Ataluren (20 mg/kg rano, 20 mg/kg w południe, 40 mg/kg wieczorem)
- placebo (rano, w południe, wieczorem)
O Atalurenie
Eksperymentalny lek Ataluren, który został niedawno odkryty przez PTC Therapeutics, poprzez swój mechanizm działania ma za założenie przywrócić produkcję białka w komórce pacjenta z chorobą genetyczną spowodowaną przez mutację nonsensowną w genie kodujacym to białko. Nonsensowna mutacja jest rodzajem zmiany w sekwencji DNA, która powoduje przedwczesne zakończenie procesu translacji informacji genetycznej a tym samym zatrzymuje syntezę istotnego dla organizmu białka. Rodzaj choroby zależy od tego, które białko nie uległo całkowitej syntezie i przestaje być funkcjonalne. U pacjentow z dystrofią Duchenne’a lub Beckera jest to białko dystrofina.
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków oraz Komisja Europejska przyznały Atalurenowi status „Leku sierocego” (z ang. Orphan Drug) w odniesieniu do leczenia części chorych na dystrofie Duchenne’a i Beckera oraz na mukowiscydozę - tych, których choroba spowodowana jest mutacją punktową (tzw. nonsensowną). Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zakwalifikowała lek do kategorii E (Subpart E) w celu przyspieszenia rozwoju, oceny i marketingu substancji, a także do grupy Fast Track w celu rozwoju leczenia grupy pacjentow dotkniętych dystrofinopatią spowodowaną przez mutację nonsensowną.
Rozwój badań nad Atalurenem wspomogły fundusze Fundacji Terapii Mukowiscydozy (Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Inc.), która jest organizacją pozarządową w ramach Fundacji Mukowiscydozy (the Cystic Fibrosis Foundation) a także fundusze Towarzystwa Dystrofii Mięśniowej (Muscular Dystrophy Association), Biura Rozwoju Produktów Sierocych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA's Office of Orphan Products Development), Narodowe Centrum Rozwoju Badań (National Center for Research Resources), Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi (National Heart, Lung, and Blood Institute), oraz organizacja Parent Project.
O dystrofinopatii
Dystrofinopatia jest określeniem używanym łącznie w odniesieniu do dwóch chorób: dystrofii typu Duchenne’a i Beckera – ponieważ obie te choroby są postępującymi chorobami mięśni wywołanymi przez brak funkcjonalnego białka dystrofiny. Dystrofinopatia dotyka przede wszystkim chłopców, ponieważ gen kodujący białko dystrofinę znajduje się na chromosomie X. Białko dystrofina jest niezbędnym budulcem koniecznym dla zapewnienia stabilności mięśni szkieletowych, oddechowych i mięśnia sercowego. Pacjenci dotknięci dystrofią Duchenne’a - cięższej z dwóch chorób należących do dystrofinopatii - tracą zdolność poruszania się już około dziesiątego roku życia, a kończąc swoje naście lat i rozpoczynając dwadzieścia, zaczynają mieć zagrażające życiu objawy ze strony układu oddechowego i krwionośnego. Mniejszą grupę pacjentów z dystrofinopatią reprezentują chorzy na dystrofię Beckera, łagodniejszą formę dystrofii, której objawy pojawiają się w późniejszym okresie życia. Tylko około 10 – 15% wszystkich przypadków dystrofinopatii spowodowanych jest przez szczególny typ mutacji tzw, mutację punktową (nonsensowną) w genie kodujacym białko dystrofinę. W Stanach Zjednoczonych liczbę chorych na dystrofię typu Duchenne’a i Beckera szacuje się na 1700, zaś w Europie na 2200. Więcej informacji na temat tych rodzajów dystrofii jest dostępnych na stronach Muscular Dystrophy Association (www.mdausa.org) oraz Parent Project Muscular Dystrophy (www.parentprojectmd.org).
Współpraca z firmą Genzyme
PTC Therapeutics podjęło wyłączną współpracę z Genzyme Corporation nad rozwojem i komercjalizacją Atalurenu. PTC Therapeutics będzie komercjalizować lek na terenie Stanów Zjednoczonych i Kanady a Genzyme Corporation w pozostałych krajach świata.
O PTC Therapeutics
PTC jest firmą biofarmaceutyczną której celem strategicznym jest poszukiwanie, rozwój i komercjalizacja leków o małej masie cząsteczkowej ukierunkowanych na regulację procesów kontroli potranskrypcyjnej. Procesy kontroli potranskrypcyjnej regulują tempo i czas produkcji białek oraz stanowią istotny czynnik dla prawidłowego funkcjonowania komórek. Opracowywane przez PTC leki moga mieć w przyszłości zastosowanie w leczeniu rzadkich chorób genetycznych, onkologicznych i zakaźnych. PTC opatentowało technologie używane do wynajdywania nowych leków, które stanowią bazę do współpracy z wiodącymi firmami biofarmaceutycznymi. Więcej informacji o PTC dostępne na stronie: www.ptcbio.com.
Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript. Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript.
Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript.
http://ptct.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=518941
Tłumaczenie z języka angielskiego: Katarzyna Nowacka
